Сенаторство в Вашингтоне
Приведён к присяге как сенатор США 4 января 2005 года, став 5-м сенатором-афроамериканцем США в истории страны.
В конце августа 2005 года в рамках программы Нанна-Лугара (en:Nunn–Lugar Cooperative Threat Reduction) прилетал в Россию для инспекции ядерных объектов РФ вместе с сенатором-республиканцем Ричардом Лугаром; в ходе поездки 28 августа при вылете в аэропорту Перми Большое Савино произошёл инцидент: сенаторы были задержаны на три часа из-за отказа «выполнять требования пограничников» по досмотру самолёта, который имел дипломатический иммунитет. Позже МИД России высказал сожаления «в связи с возникшим недоразумением и причиненными сенаторам неудобствами». В своей книге Обама расценил происшествие как один из моментов во время его путешествия, «которые напоминали о днях холодной войны».
26 августа 2006 года вместе с женой посетил Кению.
Будучи сенатором, неоднократно был в Белом доме по приглашению Президента Джорджа Буша.
Непартийное издание Congressional Quarterly характеризовало его как «лояльного демократа» на основании анализа всех голосований в сенате в 2005—2007 годах; National Journal отрекомендовал его как «самого либерального» сенатора на основании оценки избранных голосований в течение 2007 года.
В 2008 году Congress.org поставил его 11-м по влиятельности сенатором.
Оставил сенатскую должность 16 ноября 2008 года.